كيف تتهرب الفيروسات التاجية - فيروسات كورونا - من الاستجابة المناعية البشرية
تم تجهيز عائلة الفيروسات التاجية بأكملها بطرق متعددة للتهرب من الجهاز المناعي البشري، وقد تعمقت دراستان جديدتان في كيفية استفادة هذه الفيروسات، بما في ذلك SARS-CoV-2، من الإنزيمات عالية التخصص التي تبقي قوى المناعة البشرية بعيدة.
تركز الدراسات على تسليط الضوء الساطع على الاستراتيجيات الخفية التي تنشرها الفيروسات التاجية لاستعداء الخلايا البشرية وزعزعة استقرارها، وهي خطوات مكتوبة في شفرتها الجينية التي تساعد هذه الفيروسات في نهاية المطاف على التهرب من هجوم الجهاز المناعي. بعض أفراد عائلة فيروس كورونا الواسعة أكثر مهارة في هذه الاستراتيجيات من غيرها.
في الواقع، كان أحد الثوابت طوال وباء كوفيد هو الاكتشاف المقلق لمجموعة متزايدة من الطرق الجزيئية التي يستخدمها SARS-CoV-2 للتهرب من جهاز المناعة البشري.
فتح بحث جديد من الصين نافذة على استراتيجية التهرب Evasion strategy التي تزعزع Destabilizes فيها الفيروسات التاجية استقرار الخلايا البشرية، من خلال مقارنة قدرات التهرب من الفيروسات التاجية الأكثر اعتدالا بثلاثة من الفيروسات التاجية المعروفة بأنها تسبب التهابات تنفسية خطيرة وحتى قاتلة.
أشار يوكسيان شيونغ، المؤلف الرئيسي لإحدى الدراستين المبلغتين في Science Signaling: ”يمكن أن تسبب فيروسات كورونا التي تصيب البشر إما نزلات البرد الشائعة … أو أعراض تنفسية شديدة“. تشمل كلتا الورقتين البحثيتين تقريبا نفس فريق العلماء من العديد من المؤسسات في الصين، بما في ذلك المختبر الرئيسي الحكومي لعلم الجينوم الكيميائي في قوانغدونغ وكلية الدراسات العليا بجامعة بكينشنتشن، أيضا في قوانغدونغ.
بغض النظر عما إذا كان فيروس كورونا يسبب نوبة مع نزلات البرد أو الالتهابات الخطيرة، مثل COVID-19 أو MERS, فإن معظمها يمهد الطريق للتهرب المناعي عن طريق إتلاف البروتينات البشرية الحرجة Critical human proteins التي تحفز الاستجابة المناعيةImmune response. تطلق فيروسات كورونا هجومها من خلال نشر نفس النوع من إنزيم انشقاق البروتين.
أوضح Xiong شيونغ أن هناك سبعة فيروسات كورونا تصيب البشر، وأربعة تسبب نزلات البرد. هم: HCoV-NL63 وHCoV-229E وHCoV-HKU1 وHCoV-OC43. أبناء عمومتهم الأكثر خطورة هم SARS-CoV, الجاني وراء وباء SARS لعام 2003؛ MERS-CoV, الذي ظهر في المملكة العربية السعودية في عام 2012، وبالطبع SARS-CoV-2، الفيروس الكامن وراء وباء COVID-19.
ركز فريق قوانغدونغ على الإنزيمات الفيروسية المعروفة باسم البروتياز الشبيه بالباباين Papain-like proteases, والإنزيمات التي تشق البروتين Protein-cleaving enzymes التي تطورت لمساعدة الفيروسات التاجية على ضمان بقائها على قيد الحياة من خلال إتلاف بروتينات الإشارات الحرجة التي تنظم الخلايا البشرية. بمجرد أن تهاجمها هذه الإنزيمات، تصبح الخلايا البشرية مزعزعة للاستقرار، وتفقد قدرتها على حشد استجابات الجهاز المناعي الفطري Innate immune system responses.
في حين تم توضيح هذه الإنزيمات في ثلاثة من الفيروسات التاجية الخطيرة، حدد شيونغ وزملاؤه البروتياز الشبيه بالبروتين -PLPs - في HCoV-229E وHCoV-HKU1 وHCoV-OC43، وهي ثلاثة فيروسات كورونا تسبب نزلات البرد.
كتب شيونغ: ”لقد حددنا PLPs من HCoV-229E وHCoV-HKU1 وHCoV-OC43 ووجدنا أن خصائصها الأنزيمية ترتبط بقدرتها على قمع الاستجابات المناعية الفطرية“. الاستجابة المناعية الفطرية هي السلسلة الأولية من مكونات الجهاز المناعي التي تطلقها الخلايا البشرية استجابة للعدوى.
يصف شيونغ وزملاؤه كيف تستخدم الفيروسات التاجية PLPs الخاصة بهم لإتلاف البروتين Ubiqutin وبروتين شبيه باليوبيكيتينUbiquitin-like protein ذي الصلة يسمى ISG15. تستخدم الخلايا البشرية اليوبيكويتين وISG15 كمنظمين للخلايا. من خلال إتلاف هذه البروتينات المنظمة، تضعف الاستجابة المناعية الفطرية والفيروسات حرة في التكاثر دون رادع. يقال إن PLPs لها نشاط Deubiquitinating وdeISGylating.
يقول شيونغ وزملاؤه إن نشاط Deubiquitinating وdeISGylating في فيروسات كورونا يلعب أدوارا مهمة في استعداء الجهاز المناعي للمضيف وبالإضافة إلى ذلك قد يعزز التهرب المناعي من الفيروسات التاجية.
حقق دان تساو وفريق من العلماء في دراسة ثانية نشرت في نفس المجلة في كيفية قمع PLP - Plpro لـ SARS-CoV-2 - استجابة الإنترفيرون المضادة للفيروسات من النوع 1 في الخلايا البشرية. الإنترفيرون هو لاعب حاسم في نشاط الجهاز المناعي الفطري.
وجد تساو أنه عند إصابة خلايا الكلى الجنينية البشرية، أزال بلبرو سلاسل من بروتينات اليوبيكويتين «بعبارة أخرى، قام PLpro بإزالةالأوبيكيتين من تلك البروتينات» من مركب متعدد البروتينات في الخلايا البشرية يسمى STING, والذي يرمز إلى محفز جينات الإنترفيرون. STING هو مركب حمض أميني 379 وهو دعامة رئيسي للاستجابات المضادة للفيروسات.
بالنظر إلى طريقة أخرى، اكتشف تساو وزملاؤه كيف يأخذ SARS-CoV-2 اللدغة حرفيا من مجمع STING. أكد تساو في الدراسة الثانية للإشارات العلمية على PLPs وقدرتها على التهرب من نشاط الجهاز المناعي البشري: ”لأنه الخط الأول للدفاع المضاد للفيروسات لدى البشر، فإن مسار إشارات الإنترفيرون من النوع الأول هو أحد الأهداف الرئيسية للعداء الفيروسي لتسهيل التهرب المناعي“. يقال إن العديد من بروتينات SARS-CoV-2 تلعب أدوارا عدائية وتخربية ضد استجابات الإنترفيرون -1.
بالإضافة إلى ذلك، وجد تساو وفريق غوانغدونغ من الباحثين أن علاج خلايا مجرى الهواء الرئوي البشري بمنشط STING, ومركب يمنع PLpro, أبطأ تكرار SARS-CoV-2 في الثقافة.
فحص الباحثون أيضا PLPs من الفيروسات التاجية الستة الأخرى التي تصيب البشر بالإضافة إلى العديد من متغيرات SARS-CoV-2 المثيرة للقلق. اكتشفوا أن PLPs من جميع فيروسات كورونا التي تصيب البشر أصبحت ملزمة ب STING وقمعت استجابات الإنترفيرون.
تؤدي الاكتشافات إلى رؤى جديدة حول عائلة فيروسات كورونا التي تصيب الإنسان ككل. أوضح شيونغ: ”يرمز SARS-CoV-2 وSARS-CoV وMERS مجال PLP واحد فقط، وهو PLpro“، في إشارة إلى ثلاثة أنواع أكثر خطورة من الفيروسات التاجية. على النقيض من ذلك، يحتوي فيروس كورونا الخفيف NL63 على مجالين من مجالات PLP, PLP1 وLP2، ولكن تم الإبلاغ عن أن PLP2 فقط له نشاط Deubiquitinating.
يقول شيونغ وتساو إن وجود هذه الاكتشافات الجديدة في متناول اليد قد يؤدي في نهاية المطاف إلى تحسين العلاجات المضادة للفيروسات لفيروسات كورونا الحالية وحتى التهديدات المستقبلية من هذه العائلة من مسببات الأمراض.
